帕金森病起源於腸道嗎？

越來越多的證據表明神經退行性疾病與胃腸道有關，這為治療提供了新的可能性。

最早的關於“腸道可能與帕金森病有關”的證據出現在200多年前。 1817年，英國外科醫生James Parkinson報告稱，一些患有“震顫麻痹”症狀的患者（也就是現在所說的帕金森病患者）也伴隨著便秘。在他所描述的六個病例中的其中一個，治療胃腸道疾病似乎也減輕了與疾病相關的運動問題。

從那以後，醫生們開始注意到便秘是帕金森病最常見的症狀之一，大約一半被診斷患有這種疾病的人都有便秘，而且便秘通常出現在運動相關的損傷發作之前。然而，幾十年以來，對這種疾病的研究一直集中在大腦上。研究人員最初關注的是產生多巴胺的神經元的丟失，多巴胺是一種參與包括運動在內的許多功能的分子。最近，研究人員還專注于α-突觸核蛋白的異常聚集。轉捩點發生在2003年，德國烏爾姆大學的神經解剖學家Heiko Braak及其同事提出，帕金森病可能實際上是起源於腸道，而不是大腦。

Braak的理論是以帕金森病患者的死後樣本的觀察結果為基礎的，帕金森病患者中α-突觸核蛋白聚集形成路易小體既出現在大腦中，也出現在控制腸道功能的胃腸道神經系統中。 Braak及其同事的工作還表明，患者的病理變化通常是始於腸道，終於大腦。當時，研究人員推測，這一過程可能與一種穿過迷走神經的“未知病原體”有關，迷走神經是將身體主要器官連接到腦幹的神經纖維束。

“帕金森病的早期階段可能發生在胃腸道”的觀點獲得了巨大的關注。越來越多的證據支持這一假設，但是關於腸道變化如何導致大腦神經退行性病變的問題仍然有許多未知數。一些研究提出，α-突觸核蛋白的聚集體通過迷走神經從腸道轉移到大腦。其它研究認為，腸道細菌代謝產物會刺激迷走神經的活動，或者通過其它機制（比如炎症）影響大腦。這些研究結果增加了人們越來越多的共識，即“即使帕金森病的病理學很大程度上是由大腦異常引起的，但這並不意味著這個過程始於大腦”。

               

腸腦軸

迷走神經是起源於腦幹並支配身體主要器官（包括腸道）的神經纖維束，這也可能是帕金森病的病理觸發因素從胃腸道轉移到大腦的主要途徑。最近對迷走神經切斷術的患者的流行病學調查表明他們患帕金森病的風險較低。研究人員還證明，注射到齧齒動物胃腸道的α-突觸核蛋白纖維可以穿過迷走神經進入大腦。

如果α-突觸核蛋白確實可以從腸道轉移到大腦，那麼問題仍然存在：為什麼蛋白質會首先在腸道中積累呢？一種可能性就是胃腸道神經系統中產生的α-突觸核蛋白有助於對抗病原體。來自美國喬治城大學的Michael Zasloff教授及其同事發現，健康的兒童在感染諾如病毒後，α-突觸核蛋白會出現在他們的腸道中，而α-突觸核蛋白可以吸引和啟動免疫細胞，至少在體外實驗中是這樣。

微生物本身是促進腸道α-突觸核蛋白積聚的另一個潛在誘因。研究人員發現，在小鼠體內，細菌蛋白質可以引發腸道和大腦中α-突觸核蛋白的聚集。一些由細菌合成的蛋白質可能會形成小而堅韌的纖維，可能導致附近的蛋白質錯誤折疊和聚集，類似于導致瘋牛病的朊蛋白。

因此，腸道菌群引起了帕金森病研究人員的濃厚興趣。許多報導指出，患有帕金森病的個體具有獨特的腸道微生物組成；研究人員還發現，將帕金森病患者的糞便微生物移植到帕金森病易感的齧齒動物中可以加重該疾病的運動症狀並增加大腦中α-突觸核蛋白的積累。

加州理工學院的微生物學家Sarkis Mazmanian認為，除了細菌蛋白質可以引發錯誤折疊，這些微生物也可能通過它們產生的代謝物而發揮作用，比如短鏈脂肪酸。他們通過小鼠實驗表明，這些分子似乎可以啟動小膠質細胞，即大腦的免疫細胞。這些代謝產物可以通過迷走神經或通過另一條途徑（例如血流）完全繞過它而發出信號。因為流行病學研究發現迷走神經切除並不能完全消除帕金森病的風險，因此它也可能涉及其它腸腦交流途徑。

炎症的作用？

另一個觀點認為腸道菌群紊亂導致的腸道炎症可能會引起帕金森病。支持這一觀點的最新證據來自一項大型的流行病學研究，美國紐約西奈山伊坎醫學院的遺傳流行病學家Inga Peter及其同事分析了美國兩個大型的醫療資料庫，研究了炎症性腸病和帕金森病之間的關聯。

他們分析比較了144018名克羅恩病或潰瘍性結腸炎患者和720090名健康對照者。結果顯示，炎症性腸病患者的帕金森病發病率比健康對照高28%。此外，研究人員還發現，接受過用於減少炎症的腫瘤壞死因數（TNF）抑制劑藥物治療的人群，神經退行性疾病的發病率下降78%。這進一步證實了腸道炎症可以驅動帕金森病的病理發生。

腸道炎症可能以多種方式引起帕金森病。一種可能性是腸道長期炎症可能會升高局部α-突觸核蛋白的水準，或者可能會引起全身炎症，因為腸道炎症本身可以增加腸道和血腦屏障的通透性。腸道炎症也可能增加迴圈細胞因數的水準，這些分子可以促進炎症。腸道菌群的變化也可以影響腸道炎症。

值得注意的是，並不是所有的帕金森病患者都會有炎症性腸病，因此關於這兩種疾病併發的研究結果並不適用於所有患有神經退行性疾病的人。然而，這些研究以及近年來的許多其它研究都支持這樣的觀點，那就是“腸道參與帕金森病的發生”。如果確實如此，這將有助於我們設計出針對腸道而不是大腦的干預措施。

一些研究人員已經開始測試這種干預措施。 Zasloff及其同事就正在測試一種可以減緩腸道中α-突觸核蛋白聚集的化合物。雖然治療旨在減少帕金森病患者的非運動症狀，比如便秘，但研究人員也希望通過以早期腸道病理學為靶點，以恢復或預防對中樞神經系統的影響。

雖然許多證據支持帕金森病的腸道起源說，但胃腸道改變的時間問題仍然存在。此外，其它研究也表明，這種疾病也有可能從身體其它部位開始。事實上，有研究人員在嗅球中也發現了路易小體，以至於研究人員將鼻子作為帕金森病的另一個可能的起源點。帕金森病是一種非常複雜的疾病，它可能存在多個起源地點。對於有的人來說，可能是腸道；對於有的人來說，可能是嗅覺系統；也可能只是大腦中所發生的事情。不管怎樣，鑒於腸道和大腦之間的密切聯繫，腸道仍是最值得關注的。

圖片均來自網路

文本參考：Does Parkinson’s Begin in the Gut?

轉貼自微信菌情觀察室